GLP-1错失诺奖，独家对话主要发现者霍尔斯特：中国科学突破只是时间问题

“不是GLP-1。”在得知今年的诺贝尔生理学或医学奖由光遗传学的三位奠基者获得后，哥本哈根大学教授延斯·尤尔·霍尔斯特（Jens Juul Holst）略显遗憾地说。 在奖项公布前，GLP-1（胰高血糖素样肽-1）研究曾是各方预测中的最大热门。其主要贡献者们不仅已拿遍科学突破奖、引文桂冠奖、拉斯克奖等各种有诺奖“风向标”之称的奖项。GLP-1的相关研究更催生了“减肥神药”司美格鲁肽等药物，在为药企获得数百亿美元年销售额的同时，也造福了广大糖尿病和肥胖患者。 1986年，霍尔斯特与美国的乔尔·哈贝纳（Joel Habener）实验室分别独立发现了GLP-1机制，证明其不仅能刺激胰岛素分泌，还能抑制胰高血糖素分泌，这些发现奠定了GLP-1受体激动剂类药物的全部基础。霍尔斯特因此成为近年来诺奖预测中的高票人选。 诺奖公布之后，澎湃科技连线了霍尔斯特，听他讲述了对本届诺奖得主光遗传学的看法、对科研方法的思考，以及对中国科研的观察。当被问及中国何时能产生原创性突破、甚至诺贝尔奖级别的成果时，霍尔斯特的回答很干脆：“以中国大学和研究机构正在进行的工作质量来看，你们会达到的。没什么可担心的。” 简单来说，光遗传学就是通过对细胞进行基因改造，使其对特定光照产生反应，让科学家能够观察乃至控制细胞行为。霍尔斯特认为，“这是一个重要且有趣的方法，带来了很多洞见”， 虽然这项技术对GLP-1的关键发现没有太大的帮助，且“不能直接治疗什么疾病”，但他告诉澎湃科技，GLP-1的机制除了是对食物摄入的代谢过程，也与食欲等神经过程密切相关，而两者之间的关系目前还不完全清楚。“从小鼠研究来看，这两条通路似乎并不一定相同，这提示理论上有可能选择性地激活其中一条通路（来达到药物效果）。”他说，光遗传学可能成为未来这方面探索的重要工具。 由于光遗传学的处理需要对目标细胞进行转基因改造，因此目前只能在小鼠身上进行。霍尔斯特认为这是这项技术目前主要面临的限制：“我看到的问题是，大多数研究是在小鼠身上做的，这（与研究人类疾病）并不完全具有相关性。我们讨论的大多数通路在人类身上似乎并不完全相同。” 获得诺奖的研究通常都要坐几十年的“冷板凳”。从基础发现到应用，光遗传学用了20多年时间，早期先驱还曾因为研究过于超前而被科学期刊频繁拒稿。GLP-1研究和另一个获奖热门食欲素的研究，更是用了40年来串联起科学和应用的拼图。 这些研究的起点，常常是在追问某个问题的过程中一些意义不明的发现。“很长一段时间，（科学界）对这个特定激素（GLP-1）的兴趣非常有限。其他肠道激素更受欢迎，但这组激素被认为是最没用的、惹人讨厌的东西。”霍尔斯特说。 随着AI等计算技术的发展，在目前的生命科学研究中，不少人转向了所谓“数据驱动”的多组学方法，通过同时分析基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等多个组学层面的大规模数据，希望从中总结和发现生物过程。 他更偏好假说驱动的研究，把科研比作侦探小说：“如果你有一个问题要解决，可以想象成看一部犯罪小说，像在封闭房间里（推理案情），那样有趣得多。”他说，“以我自己的领域为例，GLP-1的发展和应用，多组学研究真的给了什么实质帮助吗？我想不出一个例子。它费力、枯燥、昂贵，我留给别人去做。” 霍尔斯特说，不使用那种AI等技术带来的数据搜索的能力是“愚蠢的”。“我自己一直用AI搜索信息，非常有用，节省了我大量时间。”他说，“但它们原则上依赖于已经发现和描述的东西，所以它只是这些东西的组合”。 “这些都是非常棒的工具，但我认为我们仍然应该记得真实身体的功能。观察它们是非常有趣的。”他说，“所以我的建议是，留心活着的生物，完整的结构，不要忘记检查你所看到的东西是否真的存在于生命中。” 霍尔斯特告诉澎湃科技，他与中国渊源颇深，访华超过10次，曾在中国担任名誉教授。他与上海等地的团队在GPCR分子结构等研究方向有长期合作，认为中国同行“极其出色”。 当被问及中国何时能产生原创性突破、甚至诺贝尔奖级别的成果时，霍尔斯特的回答很干脆：“以中国大学和研究机构正在进行的工作质量来看，你们会达到的。没什么可担心的。” 1960年代，年轻的霍尔斯特曾走上街头，高举“研究为人民，不为利润”（“Research for the People，Not for Profit”）的标语。他告诉澎湃科技，他们那一代是理想主义者，“现在某种程度上还是。” “这是真的。我们绝对对钱不感兴趣，甚至有点蔑视金钱。”他说，“钱算什么？我们感兴趣的是好科学，是让我们的科学工作得到认可。那是我们的抱负。” 虽然GLP-1催生的“减肥神药”已经产生了巨大的经济效益，但霍尔斯特告诉记者，“我没有从销售中得到任何钱，没有那些公司的股票。我曾被诺和诺德（Novo）公司聘为顾问好几年，薪水也不算高。我必须说。所以这是我个人从中获得的唯一直接收入。” “做科研不一定非要成为畅销药。我做过的一些最好的工作是关于胰腺的肽能神经，现在成了教科书知识。这项研究没有产生重磅药物，但教科书被改变了。”霍尔斯特说。 “保持兴趣，保持好奇，保持开放的心态，总是说‘哦，那是什么？这个我们得再仔细看看。’最重要的是，做研究要开心，没有痛苦。”他说。