邓瑞丽、奥金，为何获得300万美元科学大奖？

今年4月，出生于马来西亚的华裔科学家邓瑞丽（Swee Lay Thein），与斯图尔特·奥金（Stuart H. Orkin）获颁科学突破奖。2026科学突破奖生命科学奖共有三组获奖科学家，作为其中一组，他们两人分享了高达300万美元的奖金。 邓瑞丽来自美国NIH旗下国家心肺血液研究所（NHLBI），奥金来自哈佛大学医学院。两个月后，他们两人又与另外三位科学家（Vijay Sankaran, Daniel Bauer, John Tisdale）共同获得2026沃伦・阿尔珀特基金会奖。这五位在基因编辑技术上取得突破的科学家，分享50万美元奖金。 他们获奖的原因是贫血症基因疗法，“阐明驱动胎儿血红蛋白向成人血红蛋白转换的机制，并将其验证为镰状细胞贫血与β-地中海贫血的治疗靶点。” 镰状细胞病和β-地中海贫血都是遗传病，但很早以前医生就发现，携带相同致病突变的患者，病情可能相差很大。一些患者终身需要输血，另一些人的症状却轻得多。 这种差异后来被发现与胎儿血红蛋白有关。胎儿时期，人体主要制造的是胎儿血红蛋白（HbF）。出生后几个月，HbF逐渐减少，成人血红蛋白开始成为主要类型。镰状细胞病和β-地中海贫血的问题恰恰出在成人血红蛋白上，因此，那些成年后仍能产生较多HbF的人，反而获得了一层天然保护。 这个现象也带来了一个很诱人的治疗设想，如果成年人能够重新制造胎儿血红蛋白，是不是就可以绕开有缺陷的成人血红蛋白，减缓疾病的危害[1]。但问题是，没有人知道应该怎样做。 邓瑞丽1952年出生于马来西亚关丹，是家中九个孩子里的第七个。父亲是公务员，因为工作调动，全家经常搬家。没有完成学业的母亲照料九个孩子，家里没有能力负担邓瑞丽上大学的费用。她最终靠奖学金进入马来亚大学学医，也是九个孩子中唯一获得大学学位的人。 邓瑞丽后来把自己的坚持归因于母亲。在她的记忆里，母亲虽然没有机会继续念书，却始终认为教育最重要。多年以后，邓瑞丽仍把母亲称为自己“一生中最重要的榜样”[2]。 1970年代，马来西亚还缺乏开展前沿医学研究的条件，她后来前往英国，在英国皇家医学研究生院和伦敦皇家自由医院完成血液学专科培训。直到进入韦瑟罗尔的实验室，她才真正开始自己的研究生涯[3]。 1982年，邓瑞丽进入牛津的英国医学研究委员会分子血液学研究所。她的导师、英国血液学家大卫·韦瑟罗尔（David Weatherall）交给她的问题来自临床：同样患有β-地中海贫血，为什么一些患者病情非常严重，另一些人的症状却要轻得多？ 邓瑞丽开始在英国寻找那些病情异常轻的β-地中海贫血患者，同时追踪他们的父母、兄弟姐妹和其他亲属。她想知道，究竟是什么让这些人摆脱了多数重症患者长期输血的命运。其中一个家系后来越追越深，最终扩展到七代、270人。这个家族的一部分成员生活在非洲东南部的马拉维，为了完成调查，邓瑞丽还前往当地采集样本。 随着研究逐渐铺开，一个规律渐渐显现出来。那些病情较轻的患者，体内往往有更多胎儿血红蛋白。他们虽然同样患有β-地中海贫血，但更多的HbF替他们补上了一部分缺口。 这条路很快遇到了麻烦。顺着大家系，邓瑞丽最初在6号染色体上找到了一片与HbF水平有关的区域，但其他患者的家系没有那么大，传统的家系分析很难继续奏效。她后来回忆，那时不仅同行怀疑这个方向，她自己也需要重新说服自己，这个问题仍然值得追下去[3]。 邓瑞丽得知，伦敦盖伊和圣托马斯医院的蒂姆·斯佩克特（Tim Spector）正在建立一个大规模双胞胎队列。既然找不到足够大的患者家系，她可以换一种方法。如果一个成年人能够产生多少HbF很大程度上由遗传决定，那么拥有几乎相同遗传背景的同卵双胞胎，HbF水平应该比异卵双胞胎更加接近。 到2007年，她和合作者已经把6号染色体上的重要区域进一步定位到HBS1L和MYB两个基因之间。这里的遗传差异，可以部分解释普通成年人为什么有人保留较多HbF，有人则几乎完全关闭[4]。 2008年，一项针对4305名撒丁岛居民的全基因组研究发现，BCL11A附近的一种遗传差异与HbF水平高度相关。在β-地中海贫血患者中，携带特定BCL11A变异的人，病情也相对更轻。 奥金在纽约长大，小时候喜欢数学、科学和棒球，是纽约洋基队的球迷。1963年进入麻省理工学院时，他原本打算学物理，到了学校却很快改变主意。原因也不复杂，一个年级800名学生，“大概有600个人物理都比我好”。 当时分子生物学刚刚兴起，选择生物学专业的学生只有十几人。奥金从物理转向生物，后来进入哈佛医学院，又在美国国立卫生研究院跟随分子遗传学家菲利普·莱德（Philip Leder）工作。 1970年代末回到波士顿时，奥金还只是一名年轻的血液学研究员。大卫·内森（David Nathan）给了他一间实验室和一名技术员，让他一边接受临床训练，一边独立开展研究。 他选择了地中海贫血。那时这个领域已经聚集了一批成名研究者，加州大学旧金山分校的简悦威（Yuet Wai Kan）甚至邀请奥金加入自己的团队，他没有去。多年以后，奥金回头看这个选择，觉得一个年轻研究者直接进入一个已经有强大竞争者的领域，“可能有点鲁莽”[6]。 1978年，奥金利用羊水细胞中的DNA完成了一例地中海贫血的产前诊断。论文发表那天，恰好也是世界首例试管婴儿路易丝·布朗（Louise Brown）出生的日子，《纽约时报》把两件事一起放到了头版。但报道错误地称奥金等人“分离出了一个基因”，这根本不是他们做的工作。 一些资深科学家随后公开批评这项研究被过度宣传，而奥金因为一句自己没有说过的话卷入争议。他后来把这件事称为一次“警醒”，很早就见识了科学研究离开实验室、进入公众传播之后可能发生的失真[6]。 在研究地中海贫血的致病变异之后，奥金开始追问另一个问题。胎儿时期，人体能够制造大量HbF，出生后这种能力却会逐渐消失，究竟是谁把它关掉了？ 他们曾经怀疑过控制红细胞发育的GATA1，但这个方向并没有找到答案。奥金后来回忆，从发现GATA1到真正找到控制HbF的关键因素，中间又过去了大约15年[6]。 2000年代，奥金实验室的维贾伊·桑卡兰（Vijay Sankaran）重新追踪这个问题。此时，全基因组关联研究已经让研究者可以直接从大量人群的遗传差异中寻找线索。BCL11A就是这样进入他们的视野。 2008年底，桑卡兰、奥金等人在《科学》发表了一组关键实验。他们发现，BCL11A在胎儿时期的红系细胞中表达较低，到了成人阶段则明显升高。而一旦人为降低成人红系细胞里的BCL11A，原本已经沉默的HbF便重新大量出现。 到这一步，两人的研究开始指向同一个机制。邓瑞丽此前一直从患者和人群差异中寻找影响HbF水平的遗传因素，奥金则试图解释这种差异背后的分子原因。BCL11A把两边的线索接了起来。 BCL11A还参与其他细胞和组织的正常发育，不能简单地在患者体内把整个基因删除。真正需要解决的问题是，能不能只降低它在红细胞中的作用，而不干扰身体其他地方。 2013年，奥金团队的丹尼尔·鲍尔等人找到了突破口。他们发现，BCL11A基因内部存在一段只在红系细胞中发挥重要作用的增强子。增强子本身并不制造蛋白质，更像一组控制BCL11A表达强弱的开关。更巧的是，此前人群遗传学发现的那些与HbF水平有关的BCL11A变异，正集中在这一片区域[9]。 后来获批的基因编辑疗法Casgevy，采用的正是这一路径。它并不直接修复镰状细胞病或β-地中海贫血患者原有的致病突变，而是编辑BCL11A的红系增强子，让造血干细胞重新产生更多胎儿血红蛋白。 治疗时，医生先从患者体内采集造血干细胞，在体外完成CRISPR/Cas9编辑，再将这些细胞输回患者体内。编辑后的细胞依然携带原来的致病突变，但由它们产生的红细胞能够制造更多HbF。与其逐一修补不同的致病突变，Casgevy选择绕开这个问题，重新启用人体出生后逐渐关闭的胎儿血红蛋白[10]。 2023年12月，美国食品药品监督管理局批准Casgevy用于治疗12岁及以上镰状细胞病患者，这是FDA批准的第一种使用CRISPR/Cas9技术的疗法。2024年1月，适应证进一步扩展到输血依赖型β-地中海贫血。2026年7月，FDA又将两种疾病的适用年龄下调至2岁及以上[10]。 这也让邓瑞丽早年的临床观察有了新的含义。她当年关注的，是那些不需要长期输血的β-地中海贫血患者。后来研究发现，他们中的一些人体内保留了较高水平的胎儿血红蛋白。如今，基因编辑可以在另一部分患者身上人为制造类似的状态。 Casgevy需要采集患者的造血干细胞，在体外完成编辑，患者还要接受清髓治疗，再把细胞输回体内。整个过程依赖成熟的移植中心、专业团队和长期随访。与此同时，镰状细胞病负担最重的一些地区，恰恰位于撒哈拉以南非洲等医疗资源有限的国家。 邓瑞丽因此仍在寻找更容易使用的治疗办法。她继续研究为什么一些患者能保留更多HbF，也希望从这些差异中找到新的药物靶点。她曾这样概括自己的研究，“我的研究一直由患者推动”[11]。 四十多年前，邓瑞丽试图解释为什么一些患者病得更轻。今天，基因编辑已经能够让部分患者重新制造胎儿血红蛋白。接下来的问题，是怎样把这种保护变成一种更简单、更容易获得的治疗。 10月5日-7日，《知识分子》《赛先生》将与抖音、抖音精选共同直播解读2026诺贝尔奖。我们的特约编辑师小涵将出现在瑞典斯德哥尔摩现场，多位科学家和抖音创作者将出现在北京直播间。欢迎关注《知识分子》《赛先生》抖音号及微信公众号。