诺奖得主Eric Betzig：用AlphaFold开发新药会失败，生物学教科书是幻觉

一位诺贝尔化学奖得主最近公开表示，生物学教科书里面几乎所有的东西都是幻觉。在同一档播客里，他还表示如果明天把学术界砍掉 95%，这个世界不会有任何感觉。他还给出这样一个判断，用 AlphaFold 开发新药一定会失败，称这些药企“正在无谓地烧钱（burning money for nothing）”。 说出这些话的人是 Eric Betzig，他是 2014 年诺贝尔化学奖得主，在美国加州大学伯克利分校担任教授。他在此次访谈里多次爆粗口，用词非常冲。但是这背后可能是一套完整的判断，涉及到了科研体制、AI 制药和活细胞成像三个层面。他希望谈的是当科学被论文、基金和奖项驱动时，到底科学还剩下多少探索的空间。 他对 AlphaFold 的判断是这样的，美国加州湾区有一批公司正试图根据 AlphaFold 测出的蛋白质结构做药物研发，他说使用该工具的药企会在五年内倒闭（Those companies will not be here in five years）。原因在于那些静态结构在创造生命的整个动态复杂系统中只占极小一部分，除非这些药企转向引入其他生物学信息，否则就会走向绝路。 他引用了一位 20 世纪最多产也最成功的药物发现者、曾任默克研究负责人的 Roger Perlmutter 的话，假如能找到一款有效的药其实那是奇迹，因为人类根本不知道自己在做什么，使用现有工具无法真正理解细胞这个复杂动态系统，因此药物是否能够成功带有很大的运气成分。生命涉及到多个层级的涌现，从单分子的随机运动到大分子组装、到细胞器、到细胞、再到组织、最后到整个生物圈，要是只盯着分子层面，药物的能力其实非常有限。 他指出要观察活细胞、要看动态、要看多尺度。生命的物理过程发生在以下五个维度：X、Y、Z 三维空间、T 时间演化、还有分子种类或光谱通道，对应着细胞内的 20,000 种蛋白质、脂质和糖类。目前顶尖显微镜每星期产出数个 PB 级别的 5D 体素数据，然而由于缺乏可扩展的观察和理解工具，海量的数据只能瘫痪在硬盘上。 针对这一问题他给出了一些具体路径。要使用格子光片显微术在活体、多尺度状态下采集 5D 数据，选择身体透明的、且与人类基因高度同源的斑马鱼作为全标本活体模型，在数百种的细胞类型和关键蛋白上打荧光标签。 其中的基准任务是鲁棒的 4D 图像分割，用于区分单个细胞的起始和终点，以及区分细胞器的结构边界。他曾经和团队采购了 32 张英伟达 B200 GPU 做消融实验，通过逐步增加或剥离模型的模块、层数以及节点规模，测试在保持高精度 4D 分割的前提下模型所需要的最小参数量和算力规模。 这时候就可以对接大模型接口，构建一个对话式生物学助手，人们能够直接用自然语言提问，调用硬盘上的动态的实验数据。然后就可以进行商业落地，使用斑马鱼建立一个全器官尺度的 CRO 测试平台，在候选的药物进入 Phase 1 之前，把它投入活体斑马鱼之中，接着在从分子到全身器官的整体尺度上观察毒副作用和脱靶效应。 Betzig 对生物学的批评之词从教科书开始。他说生物学教科书里那些漂亮的细胞动画，把细胞画成了空旷的空间，让货物蛋白在微管上行走，周围是空空荡荡的，而这是一个彻头彻尾的错误。 其表示真实的细胞拥挤到难以想象，里头有一百亿个蛋白质分子、一百亿个糖类分子以及一百亿个脂质分子，同时还有大量代谢物，是已知的宇宙中最复杂的物质。他对细胞内部的理解和评价是，人类对中子星内部的了解，都远比人类对细胞内部的了解更清楚。他认为进入 Phase 1 临床试验的药物只有 9% 能通过 Phase 3，原因就是人类根本不知道自己在做什么，也不知道真实的机制是什么。 他之所以这么判断，是因为今天的生物学和制药业被三个还原论工具主导，它们分别是生物化学、分子生物学、结构生物学。这些工具把细胞拆成了极小的碎片，然后推测这些碎片在结构、化学计量以及动态过程上怎么组合起来形成细胞。 Betzig 表示，研究人员对细胞的化学计量比、空间排布、动态过程没有一个直接的认知，那些推论其实都是幻觉。他打了这样一个比方，假如只靠这些还原论工具去反向拆解一台内燃机，难度要比拿着一堆随机堆放的发动机零件去搞懂内燃机怎么工作还要高好几个数量级。 尽管这些方案听起来非常宏大，但是 Betzig 走过的路本身就不太常规。他在美国康奈尔大学获得应用物理学博士学位后进入贝尔实验室，曾经在近场光学显微镜和单分子定位领域做出顶尖成果。后来由于厌恶学术界追热点和伪影泛滥，他退出了科学界。 第一次失业之后他成为全职家庭主夫，推着六个月大的女儿散步的时候，提出了把单分子高精度定位与多维判别结合实现超分辨率的概念，借此发表了一篇单人论文，这篇论文后来成为了诺奖引用的核心论文之一。 之后他去父亲位于美国密歇根州的汽车机床公司工作六年，开发出高性能的快速柔性自适应伺服液压（FAST，Fast Flexible Adaptive Servo Hydraulic technology）机床，能够在八倍重力加速度下移动几吨重的部件，定位精度能够达到五微米。技术非常超前，商业上却失败了，最终只卖出两台。 第二次失业之后他重新阅读科学文献，被绿荧光蛋白技术深深震撼。后来，他和目前在美国霍华德·休斯医学研究所任职的好友 Harold Hess 在机场讨论中构思出光激活定位显微镜技术，两人各掏出 5 万美元的积蓄，在 Harold 家里的客厅里面用二手部件组装出第一台光激活定位显微镜，随后借用美国国立研究院的暗室完成验证实验，这一突破让他获得了 2014 年诺贝尔化学奖。 也正因为上述这些经历，他对科研体制的批评才显得格外具体。他表示，假如明天把学术界一下子砍掉 95%，这个世界不会有任何感觉，还说除了论文工厂停工之外什么都不会变。他认为绝大多数学术研究仅仅是在既有框架下做微小积累，或者为了发表论文去制造学术噪音。 他说同行评审是有毒的，会强制大家变得趋同，以至于不敢冒险。当你拥有一个真正革命性的想法时，谁是你的同行？其实你根本没有同行。 他指出，基金申请体制要求科学家预先写明未来三年之内能做出什么成果，这是违背科学探索的本质的。假设成果能被预先规划，它就不是一个真正的科学探索。每个人都被激励去选择一条安全路径，被激励去追逐热点，比如在每个提案上都冠上 AI 或者量子之名。 他说自己心中的理想范式是这样的，是资助人而不是资助项目，要给顶尖人才长期稳定且无需填写繁琐 KPI 的资金。要让科学家建立扁平化的小团队，二到五人即可，不要一个“金字塔帝国”。同时要设立物理空间上的强制碰撞和跨学科沉浸，效仿贝尔实验室的长廊设计方案，让科学家每天在走廊和咖啡机旁相遇。同时，要以解决硬核问题为导向，而不是以发表论文为导向。 Betzig 说，他自己从来没写过一份基金申请，死后也不会写。他说自己不是要否定整个学术界，实际上是想让科学回到它本来的样子。科学应该从观察开始、从理解开始、从解决真正的问题开始。 他说自己目前在做细胞观测站，目的就是在尝试创造一个属于自己的小环境，把贝尔实验室的那套氛围重新地搭起来。他告诫年轻人，如果你目前二十岁，想找那种环境的话应该去 SpaceX 求一份工作，他认为 SpaceX 是新的贝尔实验室。 他还表示，生物学是科学最后的边疆，里面到处都是谜。人类目前处在开普勒之前的时代，处在一个燃素时代，目前有太多我们以为知道的东西，但其实都是错的。 他的这期访谈从科研体制讲到 AI 制药、从活细胞成像讲到了细胞观测站，其实贯穿始终的是同一条线索，那就是科学进步的前提是敢于承认我们还不了解。