当年被同行当成笑话的想法，今年拿下了诺奖

我们的头颅里，有一张极其复杂的“电路网”，那就是大脑。这个只有约1.3千克重的器官，存放着童年的记忆，也控制着心跳的节奏、呼吸的韵律和睡眠的周期。 20世纪，科学家已经弄清了大脑哪些区域负责哪些功能。但当时的方法相当粗糙，无法证明某一类神经细胞直接引发了某种感受或行为，得到的大脑图像就像一张模糊的照片。如果能给某一类神经细胞装上开关，按下去看看会发生什么，该有多好？ 这个问题的答案，为三位科学家赢得了2026年的诺贝尔生理学或医学奖。他们是卡尔·代塞尔罗思（Karl Deisseroth）、彼得·黑格曼（Peter Hegemann）与格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）。他们发现了一种用光就能打开的“光控开关”（光门控离子通道），并由此催生了光遗传学（optogenetics），让人们能在活体大脑中开启或关闭单个神经细胞的活动。 最早做这个梦的人之一，是1962年诺贝尔奖得主弗朗西斯·克里克（Francis Crick）。在1953年发现 DNA 双螺旋结构的几十年后，他开始研究人类意识背后的机制，并设想在活体大脑中激活单个神经细胞。 神经细胞里的信号快得惊人。克里克推断，要跟上这样的速度，最理想的工具可能是光：如果能让神经细胞对光作出反应，也许就能控制神经活动。他承认这个想法听起来有些异想天开，但未必无法实现。 20世纪90年代初，在德国马丁斯里德的马克斯·普朗克生物化学研究所，黑格曼提出了一个简单的问题：单细胞绿藻衣藻（Chlamydomonas）为什么能对光反应得这么快？ 衣藻只有约0.015毫米大，以会游向光源而闻名。它靠一个“光感探头”（眼点）感知光线。眼点是细胞表面一个橙色小点，里面含有捕光分子视黄醛（retinal）。 黑格曼用极细的电极测量发现，光到达眼点仅半毫秒后，衣藻就产生了电脉冲。相比之下，光进入人眼后要触发一条多步骤的化学连锁反应，全程至少需要10毫秒。 90年代初，黑格曼提出假说：一个蛋白复合体既能捕获光，又能充当“闸门”（离子通道），在细胞表面打开一个口子，让带电离子流过，形成电信号。这个假说遭到了质疑，因为当时已知的各种离子通道，没有一种能单靠自己对光作出反应。 经历多年挫折后，转机在千禧年前后出现。日本研究者绘制了衣藻的 DNA 图谱，公开了数千个基因的遗传密码。黑格曼团队从中找到两个基因，与已知的捕光蛋白基因高度相似。 为了确认，黑格曼联系了法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所的纳格尔。纳格尔用青蛙的卵细胞研究蛋白质，他把这两个基因转录出的RNA分别注入不同批次的蛙卵，让卵大量生产这两种未知蛋白，蛋白最终分布在卵细胞表面的膜上。 结果很快揭晓：黑格曼十年前提出的假说是对的。这两种新蛋白都是遇光就打开的离子通道，被命名为通道视紫红质-1（channelrhodopsin-1）和通道视紫红质-2（channelrhodopsin-2）。 当 Nagel 和 Hegemann 把衣藻基因导入蛙卵后，蛙卵开始生产离子通道蛋白，这些蛋白最终分布在卵的表面。研究者用光照射这些离子通道时，通道打开，离子随之流过，产生电信号｜原图：© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén 其中，通道视紫红质-2对光脉冲反应极强、极快，0.2毫秒内就在蛙卵表面打开通道，带正电的离子随即流过，产生电信号。两人又把它的基因导入人胚胎肾细胞和仓鼠肾细胞，这些细胞也变得对光敏感。 接下来，斯坦福大学的一位年轻科学家接过了接力棒。20世纪90年代，代塞尔罗思学医时曾在精神科诊所接受训练，病人的痛苦让他深受触动。为什么抑郁症患者很难感受到快乐？是什么导致了自闭症，或精神分裂症的妄想？ 他意识到，要理解这些疾病，必须研究活体大脑中神经细胞如何工作。当时也有人在尝试克里克设想的方法，但许多人担心这只是个不切实际的梦，不愿为此浪费时间和金钱。 代塞尔罗思认为必须冒失败的风险，因为他能为病人提供的治疗很少有效，还常带来严重的副作用。他的团队测试了许多候选蛋白，听说通道视紫红质-2的发现后，他写信给纳格尔，索要编码这种蛋白的 DNA。 他把这段 DNA 导入培养皿中的大鼠神经细胞。他曾担心外来基因会伤害这些敏感的细胞，但它们顺利生产出了通道视紫红质-2。研究组用蓝光一照，神经细胞立刻作出反应——光引发了神经信号，而且这个信号还能传递给其他神经细胞！ Deisseroth 把编码通道视紫红质-2的基因导入培养皿中培养的神经细胞，使它们对光敏感。研究者用蓝光就能触发快速的神经信号｜原图：© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén 2005年，代塞尔罗思团队发表了这项发现。这是决定性的一步，但他明白，离“在活体动物中控制神经细胞”的目标还有很长的路。此后他与黑格曼、纳格尔等人展开合作，很快找到了更多能开启或关闭神经细胞、并由不同波长的光激活的蛋白。 2006年，这种新方法被命名为光遗传学。一年后，代塞尔罗思团队把通道视紫红质-2的基因导入小鼠运动皮层（motor cortex）的一类特定神经细胞，再通过颅骨上的小孔伸入一根“光导线”（光纤），用光控制了小鼠胡须的运动。 Deisseroth 的研究组把通道视紫红质-2的基因导入活体小鼠的大脑，再将一根细光纤插入脑中。当他们通过光纤照射神经细胞时，便触发了神经信号，引起胡须运动｜原图：© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén 2012年，代塞尔罗思与1987年诺贝尔奖得主利根川进合作，激活了小鼠恐惧记忆的“记忆线路图”（记忆印迹，engram）。没有处于危险中的小鼠也表现出了恐惧，这是研究者第一次证明，哪些神经细胞是某段特定记忆所必需的。 至此，三位科学家的工作串联了起来：黑格曼从衣藻的快速反应出发，提出“感光蛋白本身就是离子通道”的假说；纳格尔在蛙卵中证实了它，找到了通道视紫红质-2；代塞尔罗思则把这个“光控开关”装进神经细胞，最终在活体大脑中实现了用光控制。 这种能力为何如此重要？成年人的大脑约有900亿个神经细胞，每个都与其他神经细胞形成数千个连接。有的线路一直延伸到大脑另一个区域，而掌管完全不同功能的细胞却常常紧密交织在一起。 借助光遗传学，研究者能在错综复杂的线团中找出哪些细胞控制哪种功能。他们已经找到掌管痛觉、社交行为、口渴、进食、奖赏和注意力的神经回路，以及从调控昼夜节律到在免疫激活时引发发烧的神经细胞。 这种方法也能用来研究大脑之外的部位。代塞尔罗思证明，心跳节律会影响情绪，心脏被迫更努力工作时，可能会加剧焦虑感。还有研究者在肠道中找到特定细胞，可以解释为什么有些人宁愿吃糖，也不愿吃代糖。 在疾病研究上，光遗传学让人们更深入地认识了抑郁症、焦虑症、精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森病等精神与神经疾病的特征。 研究者也已迈出把它用于治疗的第一步。在正在进行的临床试验中，他们尝试为视网膜色素变性导致失明的人恢复视力，这种病会破坏眼睛的视杆细胞和视锥细胞。 一位失明者的视网膜中被导入一种类似通道视紫红质的蛋白后，恢复了部分视力。借助一副能发光的特殊眼镜，这位患者能辨认并抓取桌上的物体。 人们还希望光遗传学能改进人工耳蜗。如今的人工耳蜗用电来刺激听神经，如果能改用光遗传学，或许可以更精确地激活听神经。 从一颗游向光的绿藻，到青蛙卵上打开的通道，再到小鼠大脑里一根细细的光纤。克里克当年“异想天开”的设想，在三位科学家手中变成了现实。 今年的奖项是对他们贡献的肯定，也是生命科学的又一个里程碑。光遗传学仍在帮助人类解开最大的谜题之一：大脑究竟是如何工作的。